Процесс синтеза Омариглиптина Промежуточного CAS 951127-25-6

Промежуточное звено омариглиптина CAS 951127-25-6, также известное как промежуточное соединение CPo3604-01, молекулярная формула: C16H19F2NO4, молекулярный вес: 327.32, процесс его синтеза следующий:
31,2 г NaOH растворяли в смеси воды и метанола, этанольный хладагент охлаждали до 0 ° С и через 30 минут по каплям добавляли 57,3 мл 2,5-дифторбензальдегида и 42,6 мл нитрометана. После реакции смесь нейтрализуют уксусной кислотой, перемешивают с этилацетатом и органический слой последовательно промывают раствором карбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая 2-нитро-1 (2, 5-112 г дифторфенил) этанола, далее называемого промежуточным соединением I.
100 г промежуточного соединения I растворяли в 200 мл ацетона и охлаждали до 0 ° С, по каплям добавляли 90 г реагента Джонса, температуру реакционного раствора поддерживали на уровне 3 ° С, после завершения реакции реакционный раствор охлаждали до температуры ниже 0 °. ℃ и по каплям добавляли 50 мл изопропанола для разрушения избытка. Реагент Джонса, отфильтровывают и промывают ацетоном, фильтрат и промывную жидкость объединяют, упаривают досуха с получением прозрачной зеленой маслянистой жидкости, которую охлаждают на ледяной бане, и добавляют 1 л холодной воды для осаждения белого твердого вещества. который был отфильтрован и промыт водой и высушен с получением 2-нитро-1 (2), 5-дифторфенил) -ацетальдегида 62,3 г, далее называемого промежуточным соединением II.
50,85 мл 1,3-дихлор-2-пропанола и 54,7 г промежуточного соединения II растворяли в ДМФА и добавляли 176 г Cs2CO3 и реагировали при 25-30 ° С в течение 4 часов, и реакционную жидкость фильтровали. и остаток промывали диизопропиловым эфиром. Фильтрат выливали в 1,75 л / 1 н холодной соляной кислоты и дважды экстрагировали 850 мл изопропилового эфира. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и слои разделяли. Растворитель выпаривали досуха. Смесь промывают и сушат, получая 37,1 г 2- (2,5-дифторфенил) -3-нитро-5-гидрокситетрагидропирана, далее называемого промежуточным соединением III.
35,6 г промежуточного соединения III растворяли в 125 мл метанола, 16 г NaBH4 добавляли порциями в течение 30 минут, температуру контролировали при 0-5 ° C и смесь перемешивали при 0-5 ° C в течение 30 минут после добавления, затем по каплям добавляли 0,5 л / 6 н. HCl для прекращения реакции. 1,05 л ледяной воды, перемешивают при 0 ° С и осаждают в виде белого твердого вещества, фильтруют, промывают водой и сушат, получая 2- (2,5-дифторфенил) -3-нитро-5-гидрокситетрагидропиранозу. Твердое вещество, полученное выше добавляли к 92 мл изопропанола, нагревали до 92 ° С для растворения и затем медленно охлаждали для осаждения транс-2- (2,5-дифторфенил) -3-нитро-5-гидрокситетрагидропирана, фильтровали, промывали изопропанолом, сушили дать транс-продукт 16,9 г. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток объединяли с ТГФ. Растворитель выпаривают, получая диастереомер (13,4 г). Обработка изопропанолом описанным выше способом дала 7,4 г транс-2- (2,5-дифторфенил) -3-нитро-5-гидрокситетрагидропирана. Добавление 100 мл изопропанола к 24,3 г транс-2- (2,5-дифторфенил) -3-нитро-5-гидрокситетрагидропирана, полученного на двух вышеуказанных стадиях, нагревание до 90 ° С до растворения, а затем его охлаждают до комнатной температуры, кристаллизовали, фильтровали, промывали изопропиловым спиртом и сушили, получая 21,5 г транс-2- (2,5-дифторфенил) -3-нитро-5-гидрокситетрагидропирана, который ниже обозначают как промежуточное соединение IV.
20,7 г промежуточного соединения IV растворяли в 100 мл метанола, добавляли в реакционный сосуд высокого давления, добавляли 3 г катализатора Ренея Ni, заменяли водород, давление H 2 составляло 2,5 МПа, 40 ° С, и реакционную смесь фильтровали для 3 ч, и фильтрат десольватировали для получения транс-2. - (2,5-Дифторфенил) -3-амино-5-гидрокситетрагидро-2Н-пиран, неочищенный 18,7 г, в дальнейшем называемый промежуточным соединением V.
10,5 г D (-) винной кислоты растворяли в 100 мл метанола и добавляли смесь 17 г промежуточного соединения V и 59,5 мл метанола, перемешивали при 25 ° С в течение 15 ч, фильтровали, промывали метанолом и сушили Полученное твердое вещество кипятят с обратным холодильником в 119 мл метанола. 1 ч, медленно остудите до комнатной температуры и перемешивайте в течение 15 ч. Твердое вещество снова отфильтровывают, промывают метанолом и сушат, получая 14,2 г пирога. Полученную соль винной кислоты растворяли в 200 мл смешанного растворителя ацетонитрила и воды, порциями добавляли 10 г Na2CO3 при 25-30 ° С, реакционный раствор охлаждали до 0-5 ° С и 15,3 г ВОС добавляли. далее добавлено. После перемешивания в течение 2 часов ацетонитрил отгоняли, а остаточный раствор перегоняли. Добавляли 150 мл ледяной воды и перемешивали в течение 30 минут, и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая белое твердое вещество (2R, 3S) -2- (2,5-дифторфенил) -5-гидрокситетрагидро-2H. -пиран- 11,7 г трет-бутил-3-карбаминовой кислоты, далее называемой промежуточным соединением VI.
10 г промежуточного соединения VI растворяли в 50 мл дихлорметана и добавляли к нему 6 г CrO3, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, давали отстояться и слои разделяли. Органические фазы объединяли и промывали 10% Na2S2O3, водой и рассолом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха, получая промежуточное соединение омариглиптина.
Спецификация качества 1,1-диметилэтилового эфира N - [(2R, 3S) -2- (2,5-дифторфенил) тетрагидро-5-оксо-2H-пиран-3-ил] карбоновой кислоты CAS 951127-25 -6 - общая примесь ≤1,0%, единичная примесь ≤0,50%, потери при сушке ≤0,50%.

Thera. Категория : Анти-Диабет

Cas №: 951127-25-6

Синоним : CPo3604-01; трет-бутил [(2R, 3S) -5-оксо-2- (2,5-дифторфенил) тетрадигидро-2H-пиран-3-ил] карбамат; трет-бутил [(2R, 3S) -2- (2,5-дифторфенил) -5-оксотетрагидро-2Н-пвран-3-ил] карбамат, трет-бутил ((2R, 3S) -2- (2,5-дифторфенил) -5-оксотетрагидро-2Н- пиран-3-ил) карбамат; 1,1-диметилэтиловый эфир N - [(2R, 3S) -2- (2,5-дифторфенил) тетрагидро-5-оксо-2H-пиран-3-ил] карбоновой кислоты; Продукт NaMe: MK-3102 interMediate; Omarigliptin inter.

Молекулярная формула : C16H19F2NO4

Молекулярный вес: 327.32

Assay: ≥98.%

Внешний вид: белое кристаллическое твердое вещество

Хранение : нормальное

Упаковка : экспорт достойной упаковки

Паспорт безопасности материала : предоставляется по запросу

Связанное Промежуточное звено:

1) 1,1-Диметилэтиловый эфир N - [(2R, 3S) -2- (2,5-дифторфенил) тетрагидро-5-оксо-2H-пиран-3-ил] карбоновой кислоты 951127-25-6

2) 2- (Метилсульфонил) -2,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол, CAS 1280210-80-1,